Mecanismo de acción de la dehidroepiandrosterona en la transición mesénquima-epitelio en célula de cáncer de mama MDA-MB-231 Public Deposited
El cáncer es una de las principales causas de muerte en todo el mundo, siendo el cáncer de mama la primera causa en mujeres, por lo que esta tesis contribuirá a dar un mejor y eficaz tratamiento contra el cáncer de mama. La dehidroepiandrosterona (DHEA) es una hormona esteroide adrenal y está presente en una concentración más alta que cualquier otra hormona en el plasma humano. Se ha observado que la DHEA inhibe la proliferación y la migración de las células de cáncer de mama, y modifica la expresión de proteínas implicadas en la transición epitelio-mesénquima (TEM). Sin embargo, los mecanismos implicados en estos efectos no se comprenden completamente. Por lo que es importante estudiar este mecanismo por el cual la DHEA tiene estos efectos sobre el cáncer de mama para poder utilizarla en el tratamiento de dicha enfermedad. Los efectos de la DHEA sobre la línea celular de cáncer de mama triple negativo MDA-MB231 podrían producirse por la unión de ésta a los RTK y la señalización a través de las vías MEK/ERK y/o PI3K/Akt. En el presente estudio, las células MDA-MB-231 se trataron con la DHEA en presencia de inhibidores farmacológicos de estos receptores y vías, así también se utilizó el siRNA contra el gen PIK3CA, que bloquea la vía PI3K. La proliferación celular se midió mediante la tinción con violeta cristal, la migración mediante los ensayos de cierre de herida y la migración usando placas transwell. Mientras que la expresión de las proteínas de la TEM por medio de Western blot. Así mismo se realizó un ensayo in vivo de xenotransplante en ratones desnudos (nu- /nu- ) utilizando el siRNA contra PIK3CA. Los resultados mostraron que ninguno de los inhibidores utilizados revirtió la actividad antiproliferativa de la DHEA. Sin embargo, la wortmanina y el LY294002, inhibidores de la vía PI3K/Akt, revirtieron la inhibición de la migración y los cambios en la expresión de las proteínas E- y N-cadherina, inducidos por la DHEA en células MDA-MB-231. El siRNA contra PIK3CA abolió los efectos de la DHEA sobre la proliferación, la migración, la expresión de proteínas TEM y el crecimiento de tumores en ratones desnudos. En conclusión, estos resultados sugieren que la vía PI3K/Akt participa en los efectos de la DHEA en la línea celular MDA-MB-231.
Cancer is one of the leading causes of worldwide deaths, and breast cancer is the leading cause of cancer death in women, so this thesis contributes to providing a better and effective treatment against breast cancer. Dehydroepiandrosterone (DHEA) is an adrenal steroid hormone present in a higher concentration than any other hormone in human plasma. DHEA has been shown to inhibit the proliferation and migration of breast cancer cells and to modify the expression of proteins involved in the epithelial-mesenchymal transition (EMT). However, the mechanisms involved in these effects are not fully understood. The effects of DHEA on the triple-negative breast cancer cell line MDA-MB-231 could be produced by its binding to the receptor of tyrosine kinase (RTK) and through the MEK/ERK and/or PI3K/Akt pathways. In this study, the MDA-MB-231 cells were treated with DHEA in the presence of pharmacological inhibitors of these receptors and pathways, as well as a siRNA against the PIK3CA gene. Cell proliferation was measured by crystal violet staining, migration by wound healing and transwell assays, and protein expression by Western blot. An in vivo xenograft assay was performed in nude mice (nu- /nu- ) using siRNA against PIK3CA. The results showed that none of the inhibitors used reversed the antiproliferative activity of DHEA. However, wortmannin and LY294002, PI3K/Akt pathway inhibitors, reversed the migration inhibition and the changes in the E- and N-cadherin proteins expression, induced by DHEA in MDA-MB-231 cells. The siRNA against PIK3CA abolished DHEA´s effects on proliferation, migration, EMT protein expression, and tumor growth in nude mice. In conclusion, these results suggest that the PI3K/Akt pathway participates in the effects of DHEA in the MDA-MB-231 cell line.
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