Estudio de los polimorfismos en las regiones codificantes de los genes CYP450 asociados al metabolismo de fármacos antiepilépticos en pacientes pediátricos con epilepsia focal farmacorresistente Public Deposited
Diversos factores, incluida la farmacogenética, contribuyen a la variabilidad interindividual en las respuestas a los medicamentos. Muchos fármacos antiepilépticos (FAE’s) son metabolizados por una variedad de reacciones enzimáticas que son catalizadas en su mayoría por miembros de la familia del citocromo P450 (CYP-450) y por ello se les da una atención considerable. Algunos genes CYP existen como variantes genéticas (alelos), también afectan las concentraciones de las FAE’s en sangre, lo que altera la biodisponibilidad del fármaco. Los genes CYP2D6, CYP2C9, CYP2D19 y CYP3A4 son los que están ampliamente implicados en el metabolismo de la mayoría de los fármacos antiepilépticos. Las evidencias experimentales indican que la composición de la frecuencia de los alelos en la población muestra una posible relación con la variabilidad asociada a la respuesta clínica. En este estudio se evaluó la variabilidad génica de los SNVs (variaciones de un solo nucleótido, por sus siglas en inglés) de los genes CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4, dentro de una población rigurosamente seleccionada de pacientes pediátricos con epilepsia parcial compleja. Se analizaron las secuencias genéticas de 23 pacientes con epilepsia farmacorresistente y 7 pacientes control con buena respuesta a FAE’s y con el mismo diagnóstico. Seis exones y tres intrones en estos cuatro genes fueron secuenciados, y se determinaron las concentraciones de fármaco en saliva y en plasma sanguíneo. Los SNVs más relevantes con relaciones farmacogenómicas fueron CYP2D6*2 (rs16947) que disminuyo su actividad metabolizadora y CYP2D6*4 (rs1065852), CYP2C19*2 (rs4244285) y CYP3A4*1B (rs2740574) con un comportamiento de metabolizador deficiente. Los factores de riesgo más importantes se encontraron en el genotipo AA y el alelo homocigoto mutado del SNV rs3892097 del gen CYP2D6, seguidos por los alelos A y T de los SNV rs2740574 y rs2687116, respectivos, del gen CYP3A4. La asociación más importante fue entre homocigotos, genotipo AA de rs3892097 y genotipo AA de rs2740574 con una frecuencia del 78.3% en pacientes con epilepsia resistente a fármacos en comparación con 14.3% en pacientes control. Los resultados demostraron el importante papel de la variante alélica homocigoto mutado CYP3A4*1B como factor de riesgo para desarrollar resistencia a los fármacos y los SNV del gen CYP2D6 y CYP2C19 que pueden afectar la respuesta a los fármacos antiepilépticos.
Several factors, including pharmacogenetics, contribute to inter-individual variability in responses to drug treatment. Many antiepileptic drugs are metabolized by a variety of enzymatic reactions that are mostly catalyzed by members of the cytochrome P450 family (CYP-450) and are therefore given considerable attention. Some CYP genes exist as genetic variants (Alleles), which may also affect the concentrations of FAE’s in the blood, altering the bioavailability of the drugs. Experimental evidence indicates a clear involvement between CYP2D6, CYP2C9, CYP2D19 and CYP3A4 genes and the metabolism of most antiepileptic drugs along with the associated variability in clinical responses with the allele frequency. In this study, the polymorphisms of CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 and CYP3A4, within a rigorously selected population of pediatric patients with drug-resistant epilepsy were analyzed. The genetic sequences of 23 patients with drug-resistant epilepsy, and 7 control patients with good response to FAE’s and with the same diagnosis were analyzed. Six exons and three introns in these four genes were genotyped, and the drug concentrations in saliva and plasma were determined. The most relevant SNVs with pharmacogenomics relationships were CYP2D6*2 (rs16947) showed decreased metabolizing activity and CYP2D6*4 (rs1065852), CYP2C19*2 (rs4244285) and CYP3A4*1B (rs2740574) with a poor metabolizer behavior. The most substantial risk factors were found in the AA genotype mutated homozygote and the rs3892097 SNV allele of the CYP2D6 gene, followed by the A and T alleles of the respective rs2740574 and rs2687116 SNV, of the CYP3A4 gene. The most significant association was between AA homozygotes for rs3892097 and rs2740574, with 78.3% patients with in drug-resistant epilepsy compared with 14.3% in control patients. The results demonstrated the critical role of the CYP 3A4*1B allelic variant mutated homozygote as risk factor for developing drug resistance and the CYP2D6 and CYP2C19 SNVs that may affect the response to antiepileptic drugs.
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