El retinoblastoma (RB) es una neoplasia maligna de origen embrionario con una incidencia de I en 20,000 nacidos vivos; 40% de los casos son hereditarios, y presentan el tumor de manera bilateral el 6009 no son hereditarios y el tumor generalmente se presenta de manera unilateral y cerca del 15% de los casos hereditarios también presentan el tumor de manera unilateral lo cual representa un problema cuando se pretende realizar un diagnóstico dferencial entre la forma unilateral hereditaria y la no hereditaria. Esta neoplasia se hereda con un patrón autosómico dominante y una penetrancia del 90 N. El gen del retinoblastoma se localiza en el brazo largo del cromosoma 13 (13q14.1), contiene 27 exones y codrfica para una fosfoproteina nuclear (PRBIIO) que particpa en la regulación del ciclo celular y como supresor de crecimiento tumoral, de tal manera que la inactivación del gen RBI es la responsable del desarrollo del tumor. Los pacientes con RB hereditario tienen una mayor predisposicibn a desarrollar otros tipos de cdncer como osteosarcoma, fibrosarcoma y otros por otro lado, en la actualidad el diagnóstico de la enfermedad se establece en etapas avanzadas en las que se requieren tratamientos agresivos como la enucleación del órgano afectado. Por lo ya mencionado, es findamental establecer herramientas moleculares que permitan realizar un diagnóstico temprano encaminado a dar un tratamiento oportuno, un asesoramiento genético adecuado y que permita drferenciar el RB unilateral hereditario del no hereditario. El objetivo general de este trabajofie detectar las mutaciones responsables del retinoblastoma en un grupo de pacientes del Instituto Nacional de Pediatría Q-VP). Para ello se creó un banco de DNA de sangre perr@rica de 60 pacientes COI; diagnóstico clínico e histopatológico de retinoblastoma y de sus familiares de primer grado. También se estandarizaron y aplicaton las metodologias que permitieron detectar mutaciones en el gen RBI para lo cual, se sintetizam los oligonucleótidos necesarios para amplficar los exones 2,3,4.5, 7 y 8 del gen RBI mediante la reacción en cadena de la polimerasa (PCR), se realud el análisis de polimorfimo conformacional de cadena sencilla del DNA @SC!P) y se secuenciaron algunas muestras con pafrones de SSCP anormales. De los 60 pacientes se encontraron 5 casos con RB bilateral y 5 casos con RB unilateral que mostraron un patron electroforético anormal por SSCP. Al realizar la secuenciación de tres de los pacientes con SSCP anormal se caracterizarón las siguientes mutaciones: Paciente m351 el cambio de los tripletes mfen, TCC ser, AAA~~", TAT tir por 10s triplet= TGA codon de paro, ccc pro, AGTSer y CAThiS en la posición +56, +57, +I8 y + 19 del intron 3 respectivamente; en el pzciente RB272 se encontró una inserción en el exón 3 de cuatro nucleótidos (GGM) en la posición correspondiente al aminoácido 101 de la proteína pRB110. y en el paciente RBI64 exón 5 se encontró una mutación que cambia los tripletes ATA Ile y TAT Tir por ATG Met y TGG TrP que codrfican para los aminoácidos I72 y I73 de la proteína pRBI I O. Para establecer sí los cambios electroforéticos se heredaron de los padres (casos de no penetrancia) se estudió a los padres de los pacientes RB267, m289 RB272, RBII5, RBI64 y RBI 75 y todos presentarón un patrón electroforético nonnal, lo cual sugiere que el cambio electroforético encontrado en los pacientes es ocasionado por una mutación de novo, y que los casos con RB unilateral y un patrón electroforético alterado son hereditarios dado que el estudio se realizó en sangre perijérica. Los resultados de este estudio apoyan que el diagnóstico molecular puede emplearse e$cientemente para localizar y caracterizar las mutaciones responsables de las enfermedades hereditarias y de drferentes formas de cáncer, así como detectar los casos de no penetrancia y establecer el diagnóstico dijerencial entre el RB hereditario y el RB no hereditario.
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