Síntesis de aminoesteroides: evaluación farmacológica del efecto anticoagulante e importancia de la aromaticidad Público Deposited
The evidence cited in the literature provides arguments for two contrasting schools of thought. The first is related to the observation that administration of estrogens increases blood coagulability and risk of thrombosis when high doses of these substances are used in the preparation of anticonceptives, and prostatic cancer. However, a second series of observations show that these hormones provide a preventive effect against cardiovascular disease, particularly when are administered as substitutes after menopause. In contrast, various 17p-amino-estrogens administered subcutaneously, produce prolonged dose-dependent increases in blood clotting time that last several days without procoagulant effect in rats and mice. To learn whether the structure of the steroid attached to the amino side-chain is important for the anticoagulant effect, and as a part of our studies of structureactivity relationships, different steroids have been substituted in the 17p position for a hydroxylamine like prolame (E) [ 17P-(3’-hydroxy- 1 ’ -propilamina)- 1,3,5( 1 Okestratrien-01 including butolame (v) [ 17P-(4’-hydroxy- 1 ’-butilamina)-1,3,5( 10)-estratrien-011, pentolame (a) [ 17fl-(5’-hydroxy-l ’-pentilamina)-1,3,5(10)-estratrien-o1], and hexolame (m) [ 17fl-(6’-hydroxy-l ’-hexilamina)-1,3,5( 10)-estratrien-011 These compuounds have an amino alcohol side chain-NH-(CH$n-OH at C-17 with 3 to 6 methylenes, respectively and lengthen blood clotting times in laboratory animals. In this study the synthesis of two new 17P-aminoesteroids is described and proof of chemical purity was established by normal spectral analysis (IR, NMR, MS.). They are dedame (UI), [ 17P-(N,N-diethylaminoethyl)- amino-1,3,5( 10)-estratrien-3-01] and the corresponding androgen analogue dedaman (m, 1 ~P-(N,N-~~et~y~aminoethyl)-amino-5a-androstan-3~-ol]. The anticoagulant activity of two new compounds with the same side-chain is reported. A single subcutaneous injection of dedame (=I in male mice produced sustained dose-dependent increases in blood clotting time which could be observed even after 3 days. On the fourth day no significant effects were observed. The estrogenic action was assessed by the vaginal cornification in adult ovariectomized mice CDI (body weights 25-30 g), and increases in uterine weight test in infantile animals (21 days old, body weights 10-14 8). It produces vaginal cornification and uterine weight, which are of shorter duration and smaller of magnitude than those of estradiol. The dedaman study would therefore seem to provide information regarding the influence of aromaticity of ring A on the anticoagulant activity of 17P-aminoestrogens, this compound had no anticoagulant activity at equivalent doses. Thus, aromaticity of the ring appears to be important for anticoagulant activity. The effect of dedame (m) on the blood clotting time was studied in spring, summer, autumn and winter when is was administered as a single subcutaneous injection in corn oil, it produced dose-dependent lengthening of blood clotting time in all seasons after 24 hours. The effect of a single subcutaneous injec tion of the larger doses (8 mg/lOOg) of dedame (m) studied in winter could still be observed after 72 hours. The prolonged anticoagulant effects, and the apparent absence of a procoagulant phase, suggest that these 17P-aminoestrogens may be useful in the treatment of prostatic cancer, the menopausal syndrome, or as the estrogenic components of contraceptives; they would probably reduce, instead of increase, the risk of thromboembolic accidents.
Las evidencias seaaladas en la literatura sobre la acción de los estrógenos en los trastornos cardiovasculares, se encuentran divididas en dos sentidos: el primero relacionado al aspecto de que la administración de estas hormonas en humanos para inhibir la ovulación y como tratamiento del cáncer prostático, incrementa la coagulabilidad sanguínea y el riesgo de trombosis, el segundo, basado en que la administración de dosis fisiológicas como sustitutos en la menopausia, tiene un efecto protector. En contraste los 17P-aminoestrógenos cuando se inyectan por vía subcutánea a roedores producen un efecto anticoagulante prolongado (varios días) y de gran magnitud, sin efectos procoagulantes dependientes de la dosis. La sustitución en el carbono 17p por una hidroxiamina, como prolame (m [ 17p-(3 ’- hidroxi- 1 ’ -propilamino)- 1,3,5( 1 O)-estratrien-3-01, butolame (y) [ 17p-(4’-hidroxi- 1 ’- butilamino)-1,3,5(1O)-estratrien-3-ol, pentolame (a) [17P-(5’-hidroxi-l’-pentilamino)- 1,3,5( lO)-estratrien3-01 y hexolame (VII) [ 17~-(6’-hidroxi-l’-hexilamino)-1,3,5( 10)- estratrien-3-01, todos ellos tienen un grupo amino alcohol en la cadena NH-(CHZ)n-OH, y n desde tres hasta seis metilenos, respectivamente. Estos compuestos producen un efecto anticoagulante semejante, en magnitud y duración. En este trabajo se describe la síntesis, e identitificación de un nuevo aminoestrógeno: dedame (m) [ 17p-o\s, N-dietilaminoetilamina)-1,3,5( lO)-estratrien-3-01, con acortarnento en la cadena lateral aminada a dos metilenos, y adición de dos grupos etilo, con objeto de aumentar la liposolubilidad. También se describe la obtención de un homólogo derivado del androstano dedamán @X) [ 17p-(N, N-dietilaminoetil)-amino-Sa-androstan-3p-ol. Este compuesto he sintetizado con el objeto de ver si el anillo aromático, es necesario para obtener el efecto anticoagulante o si otros esteroides, con el mismo cambio estructural tam-bién lo presentan. La síntesis se llevó a acabo por los métodos descritos en la literatura, que consisten en dos reacciones: una de adición y otra de reducción, con las que se obtienen los dos compuestos deseados, el aminoestrógeno derivado de la estrona y el aminoandrógeno derivado de la isoandrosterona. La evaluación farmacológica de dedame, se efectuó en ratón CD1, macho para el efecto anticoagulante y en hembra para el efecto estrogénico. Los resultados obtenidos con dedame demuestran que este compuesto tiene un efecto dosis-dependiente, de gran magnitud sobre el tiempo de coagulación total, efecto que va disminuyendo paulatinamente y es estadísticamente significativo hasta las 72 horas. En cambio el homólogo derivado del androstan0 no afecta a la coagulación sanguínea, ni aún a dosis al doble de las utilizados para el dedame. El efecto estrogénico del dedame fue evaluado por cornificación vaginal en ratón CD1 hembra adulta con peso corporal de 25-308 y por efecto uterotrópico en ratón CD1 hembra infantil con peso corporal de 10-13g . En ambos casos el efecto estrogénico fue menor que el que presenta el estradiol, comparado en dosis equimoleculares. El efecto anticoagulante del dedame fue estudiado en las diferentes estaciones del año: primavera, verano, otoño e invierno. En cada una de ellas se observó un efecto anticoagulante dosis-dependiente de + 68 a + 92 % (PC 0.05). La dosis de 8 mg/lOOg estudiada en invierno, es la que presenta el mayor efecto anticoagulante, y perdura hasta 72 horas, con significancia estadística. El efecto anticoagulante prolongado y la ausencia de una fase procoagulante, sugiere que el dedame puede ser útil en el tratamiento del cáncer prostático y síndrome climaterico, así como componente estrogénico de los anticonceptivos, reduciendose el riesgo de eventos tromboembólicos
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