Transactivación de promotores estrógeno regulados por la hormona estimulante del folículo (FSH) Público Deposited
Los receptores de estrógenos así como diversas vías de transducción de señales mediadas por AMPc actúan recíprocamente en varios tejidos blancos incluyendo el ovario, la glándula mamaria y útero. En este sentido, la hormona estimulante del folículo (FSH) activa la vía del AMPc el cual a su vez activa diferentes vías de señalalización que conllevan al crecimiento y diferenciación celular. Hasta el momento no ha sido bien determinado como la FSH puede activar a los REs en la ausencia de estradiol Para explorar este problema, nosotros analizamos la activación de los REs inducida por la FSH humana así como la transactivación de los genes reporteros sensibles a estrógenos en células L RE+ ; que expresan el receptor de FSH humano establemente [células L-(hFSHR+ )], se intentó determinar las vías de señalalización involucradas en este proceso. Las células L-(hFSHR+ ) son temporalmente transfectadas con los genes reporteros 3XERE-TATA-Luc o VitA2-TK-CAT y tratadas con FSH o activadores de PKA (la toxina de cólera, forskolina y 8-Br-AMPc) en la presencia o ausencia de varios inhibidores de cinasas. Se encontró que la FSH y todos los activadores de PKA, activan específicamente REs e inducen la activación de ambos genes reporteros. La transactivación de los genes sensibles a estrógenos por FSH o activadores de PKA son eficazmente (~90%) bloqueados por H89 (inhibidor de PKA) y LY294002 pero no por Wortmanina (inhibidores de las cinasas PI-3), 4-OH-tamoxifeno o ICI182,780; PD98059 (inhibidor de ERK 1/2) y SB203580 (inhibidor de p38MAPK) bloquean parcialmente (~20 –30 %) el efecto mediado por FSH. La combinación de FSH y estradiol produce un aumento significativo (>5 veces) en la transactivación comparado con lo observado en células tratadas con el estradiol solo y este aumento es atenuado por antiestrógenos. Adicionalmente analizamos la participación del coactivador SRC-1 y la proteína de unión (CBP) proteína de unión (CREB) a elementos que responden a AMPc en la activación de RE realizada por FSH; nosotros vimos que CBP pero no SRC-1 potencian la activación transcripcional inducida por FSH en ambos reporteros sensibles RE, pero este efecto es más fuerte en el reportero ERE-VitA2-TK-CAT que en el 3XERE-TATA-Luc. Para esto, en células L-(hFSH+ ) la FSH induce activación transcripcional de genes sensibles a estrógenos a través de un camino de ERK 1/2 y p38MAPK. PI3-K aparentemente no es involucrado en este proceso mediado por FSH cuando LY294002, pero no Wormanina se une específicamente a los REs y bloquea completamente la acción estrogénica. Presumiblemente, CBP coopera con el RE en genes que contienen elementos que responden a estrógenos a través de mecanismos que involucran la participación de otras proteínas y/o factores de transcripción basal (e.g.CREB), las cuales que median la respuesta transcripcional de genes reporteros sensibles a estrógenos por estimulación con FSH.
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